İran ve Hindistan’ dan gelen malların buradan deniz yolu ile Akdenizin diğer limanlarına taşınmasını sağlamak amacıyla sahilde kurulan küçük bir liman kentidir. Antik kentten günümüze kadar ulaşabilen tarihsel yapıtlar ne yazık ki kalmamıştır. Ancak İskenderun’ dan çıkışta göze çarpan duvar kalıntıları ortaçağ dönemlerine ait bir limanın kalıntılarıdır. Esentepe’ de yapılan kazılar sonucunda ortaya çıkartılan görkemli eserler bugün Antakya Arkeoloji Müzesinde sergilenmektedir.
Kentin kuruluşu tarih öncesi devirlere dayanmaktadır. Karaağaç mıntıkasında Telli köy adını taşıyan höyükte Mc. Evan`ın bulduğu bazı çanak çömlek parçaları buranın antik çağ öncesi yerleşime açıldığını göstermektedir. MÖ. 2000`li yıllarda burada Hititler`e bağlı Kadu Beyliği`nin kurulduğu bilinmektedir.(Kadu, Hitit`çe de körfez anlamına gelmektedir.) MÖ. 1200`lü yıllardan önce Fenikeli`ler burada “Myriaydus” adıyla bir koloni kurdular. Burası M.0. 1200`den sonra merkezi Reyhanlı (Kuruluo) olan geç devir Hattini krallığına bağlandı. MÖ. 7. yüzyılda Türk asıllı bir millet olan Hurriler`in eline geçen İskenderun ve çevresi MÖ. 6. yüzyılda Perslerin eline geçmiştir.
